Високопільський район був розташований на півночі Херсонської області України. В основному територія району прилягає до річки Інгулець.
Район межував із кількома іншими районами, зокрема: на південь — з Великоолександрівським та Нововоронцовським районами Херсонської області, на північ — з Апостолівським та Широківським районами Дніпропетровської області, на захід — з Березнегуватським районом Миколаївської області.
1926 рік — створення Високопільського німецького національного району в складі Херсонської округи. Цей період був пов’язаний з масовим поселенням німецьких колоністів на території півдня України. Високопільський район став одним з таких національних районів.
27 лютого 1932 року — Високопільський район увійшов до складу Дніпропетровської області, що супроводжувалося змінами в адміністративно-територіальному устрої України в цей час.
Вересень 1937 року — район був перейменований на Фріц-Геккертівський район (до травня 1936 року носив назву Високопільський). Однак у вересні того ж року район був переданий до складу Миколаївської області.
26 березня 1939 року — відповідно до постанови ЦК КП(б)У про ліквідацію та реорганізацію національних районів і сільрад, Високопільський район був ліквідований. Сільради цього району були передані до складу Володимирського та Великоолександрівського районів Миколаївської області.
20 березня 1946 року — Високопільський район був відновлений в складі Херсонської області.
17 липня 2020 року — Високопільський район був остаточно ліквідований в результаті адміністративно-територіальної реформи в Україні, в межах якої було скорочено кількість районів. Територія колишнього Високопільського району була включена до складу Каланчацького району Херсонської області.
Територія Високопільського району, як вже згадувалося, була розташована на півночі Херсонської області. Головною водною артерією району була річка Інгулець, що відігравала важливу роль у житті місцевого населення, зокрема для сільського господарства та транспорту.
Високопільський район був аграрно орієнтованим, і важливою частиною економіки були землеробство та тваринництво.
Внаслідок адміністративно-територіальної реформи, що проводилась в Україні в 2015—2020 роках, було значно змінено структуру району. Високопільський район, як і багато інших районів, був ліквідований, і територія увійшла до складу нових адміністративно-територіальних одиниць.